НВЛ в практике инфекционных стационаров для респираторной поддержки у больных с неосложненным течением COVID-19 инфекции.

Строение вируса SARS-CoV2. Шиповидный белок (S) способствует связыванию с трансмембранным рецептором ACE2 хозяина; белок оболочки (E) вместе с мембранным белком создает вирусную оболочку и определяет ее форму; белок гемагглютининовой эстеразы (HE) не исключено, что также задействован в механизме проникновения новых вирусов CoVs в клетку; нуклеокапсидный (N) белок связывается с геномной РНК вируса, образуя нуклеокапсид

COVID-19 — несегментированный РНК-вирус. COVID-19 относится к семейству коронавирусов, которое включает четыре повсеместно распространенных коронавируса, вызывающих обычную «простуду» (но у пациентов с сопутствующими неинфекционными заболеваниями может развиться вирусная пневмония).

SARS и MERS в свое время стали причинами эпидемий с высоким уровнем смертности, которые в некоторой степени имели сходство с COVID-19. COVID-19 в большей степени схож с SARS.

Вирус связывается с рецепторами ангиотензин превращающего фермента 2 типа (АПФ2), которые локализуются на альвеолярных клетках 2 типа и эпителиальных клетках кишечника (Hamming 2004).

 SARS тропен к этим же рецепторам (отсюда и одно из названий COVID-19 — «SARS-CoV-2»).

Моноциты и макрофаги в воспалительном ответе. Неинфицированные моноциты/макрофаги из кровотока проникают в легкие, где они распознают вирионы и/или ядерно-цитоплазматические компоненты. С иммунными комплексами эти частицы попадают в клетку (a), где они презентируются TLRs, активизируя NFκB и/или IRF-зависимые пути воспаления (b,c). В результате неинфицированные моноциты/макрофаги выделяют значительное количество провоспалительных цитокинов (d,e), которые рекрутируют дополнительные клетки врожденного и адаптивного иммуннитета и вызывают дополнительное повреждение тканей

COVID-19 мутирует, что может только усложнить ситуацию. Вирулентность и пути передачи со временем  меняются, и предсказать, каким образом, произошло заражение трудно . Новые данные позволяют предположить, что существует минимум две разные группы COVID-19. Это объясняет, почему в первых сообщениях из Ухани представлены данные о большей смертности, чем в последующих сериях случаев в остальных странах (Tang et al. 2020; Xu et al. 2020).

В эпидемиологии вирус носит название «SARS-CoV-2», а заболевание — «COVID-19».

Наблюдается непосредственный вирусный цитопатический эффект с поражением пневмоцитов, а не избыточную воспалительную реакцию; (Xu et al. 2/17). Осложненное течение сопрвождается:

1) ОРДС. В основе патофизиологических механизмов ОРДС лежит диффузное повреждение альвеол.

2) Цитокиновый шторм, который обычно развивается при бактериальном сепсисе или гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе).

• К клиническим маркерам этого процесса относятся повышение С-реактивного белка и ферритина, которые, по-видимому, ассоциированы с тяжестью заболевания и смертностью (Ruan 3/3/20).

Передача от человека к человеку происходит капельным путем

• Заражение COVID19 может произойти при вдыхании крупных капель (степени риска ограничена 6 шагами от пациента) (Carlos del Rio 2/28).
• Это типично для респираторных вирусов, например, как при гриппе.
• Для профилактики капельной передачи вируса можно использовать обычную хирургическую маску.

Передача воздушным путем

• Вопрос о том, может ли COVID-19 передаваться воздушным путем (за счет нахождения вируса в мелкодисперсной взвеси длительный период времени), еще не решен. Возможность заражения воздушным путем предполагает ношение масок N95 (FFP2 в Европе), а не хирургических масок.
• В недавнем исследовании COVID-19 были представлены данные о способности вируса персистировать в аэрозолях в течение нескольких часов, что делает возможной передачу аэрозольным путем (Doremalen et al. 3/17/19).

• Клинические руководства Канады и ВОЗ рекомендуют применять масочный режим только в рутинном уходе за пациентами, инфицированными COVID-19. Однако оба руководства рекомендуют меры защиты от передачи воздушным путем при выполнении процедур, сопряженных с вероятностью аэрозольной передачи (при экстубации, и неинвазивной вентиляции легких). Тип индивидуальной защиты зависит от наличия необходимого снаряжения и соблюдения местных руководств.

Идеальным вариантом являются помещения с отрицательным давлением. Но при их отсутствии могут использоваться фильтры НЕРА в контуре аппарат-пациент.

Передача контактным путем (от прикосновений к лицу)

Этот путь передачи может оказаться невероятно важным:

(1) Инфицированный кашляет и распространяет крупные капли, содержащие вирусы. Капли оседают на поверхностях в комнате, создавая тонкую пленку. Вирус также может попадать во внешнюю среду с назальным секретом.

(2) Вирус сохраняется в окружающей среде. В зависимости от типа поверхности он может сохраняться на ней до четырех суток (Doremalen et al. 3/17/19).

(3) Кто-то другой через несколько дней касается зараженной поверхности, и вирус оказывается на его коже.

(4) Если он касается руками слизистых (глаза, нос или губы), это может стать причиной инфицирования.

Любое мероприятие по ограничению распространения вируса должно быть направлено на предупреждение контактного пути передачи. Указанная выше цепь событий может быть прервана следующими способами:

• (а) Регулярная обработка поверхностей в помещении (например, с использованием 70 % этилового спирта или 0,5 % раствора гипохлорита натрия;
• (b) Гигиена рук (высококонцентрированный этиловый спирт нейтрализует вирус и прост в применении и получении, что позволяет обрабатывать руки даже если они заметно не загрязнены, Kampf 2017).
• (с) Избегать прикосновений к лицу.
• Любое медицинское оборудование может быть загрязнено COVID-19. В недавнем исследовании было выявлено повсеместное распространение COVID-19 в палате, но, к счастью, его удалось нейтрализовать при помощи дихлороизоцианурата натрия (Ong et al. 2020).

Когда может произойти передача?

• (1) Возможна бессимптомная передача (от носителей или больных с минимальной симптоматикой) (Carlos del Rio 2/28).
• (2) Носитель заразен в течение ~8 дней с момента первых клинических проявлений
• • В течение нескольких недель после выздоровления у пациентов может определяться положительная ПЦР носоглоточной слизи (Lan 2/27). Однако спустя 8 дней от начала клинических проявлений заболевания вирус не обнаруживается при использовании культуральных методов (Wolfel 2020). Это означает, что длительное сохранение положительной ПЦР, судя по всему, не коррелирует с вероятностью инфицирования. В клинических руководствах не указывается, как долго пациенты должны быть изолированы. Целесообразным сигналом для прекращения изоляции является получение двух парных тестов Real-Time ПЦР (один из носоглотки, другой из ротоглотки) с разницей >24 часов.
• Как правило, разработчики вакцин ориентируются на гуморальный иммунитет, то есть стремятся стимулировать В-лимфоциты вырабатывать антитела к вирусу. Но есть еще клеточный иммунитет, обеспечиваемый Т-лимфоцитами. Т-хелперы стимулируют В-клетки и другие клетки иммунной системы, Т-киллеры уничтожают зараженные клетки. Т-клеточные ответы также активируются белками вируса и могут существенно влиять на тяжесть заболевания. Интересно, что Т-хелперы, распознающие SARS-CoV-2, присутствовали в 40–60% образцов крови, собранных с 2015 по 2018 год, задолго до начала нынешней пандемии. По-видимому, эти клетки были «обучены» реагировать на сходные с белками SARS-CoV-2 белки одного из четырех коронавирусов человека, вызывающих простуду.
•  
• Используя инструменты биоинформатики, команда во главе с Шейном Кротти и Алессандро Сетте из Института иммунологии в Ла-Хойя предсказала, какие фрагменты вирусных белков (эпитопы) вызовут самые сильные реакции Т-клеток. Затем они подвергли воздействию этих фрагментов CD8+ и CD4+ T-клетки (Т-киллеры и Т-хелперы) 10 пациентов, которые выздоровели от легких форм COVID-19. У всех пациентов были Т-хелперы, которые распознавали S белок SARS-CoV-2, позволяющий вирусу проникать в человеческую клетку, а также Т-хелперы, реагирующие на другие белки SARS-CoV-2, в том числе N и М. Исследователи также обнаружили вирус-специфические Т-киллеры у 7 из 10 человек. Т-клеточный ответ коррелировал с титром антител. Наиболее частые и сильные кроссреактивные ответы Т-клеток у людей, не болевших COVID-19, были ассоциированы с фрагментами S-белка, с помощью которого вирус проникает в клетки человека. Однако наблюдались и ответы и на пептиды из других белков коронавируса. Исключением стал мембранный белок M (хотя у переболевших новой коронавирусной инфекцией Т-клеточный ответ на него есть).
• Авторы также создали пул эпитопов из белков других коронавирусов, сходных с эпитопами SARS-CoV-2. Им удалось обнаружить CD4+ Т-клетки, перекрестно реагирующие как на эпитопы SARS-CoV-2, так и на эпитопы коронавирусов, вызывающих простуду (HCoV-OC43, HcoV-229E, HCoV-NL63 и HcoV-HKU1). Кроссреактивность была обнаружена у 10 из 42 линий Т-клеток. Ее вызывали фрагменты S-белка SARS-CoV-2, а также белков N, nsp8, nsp12 и nsp13. Ожидаемо, наблюдалась связь между степенью гомологии (сходством) эпитопов и кроссреактивностью.
•  Аналогичные результаты представили в препринте на medRxiv исследователи из клиники Шарите в Берлине.
• Исследователи проверили встречаемость и характеристики CD4+ T-клеток, реагирующих на S-белок SARS-CoV-2, в крови у пациентов с COVID-19 и у здоровых людей, SARS-CoV-2-серонегативных (без антител к новому коронавирусу). У участников исследования брали кровь, изолированные лимфоциты стимулировали пептидами, соответствующими различным фрагментам S-белка. Участки, расположенные ближе к С-концу белка нового коронавируса, имеют больше гомологии с коронавирусами, вызывающими обычную простуду у людей (HCoV-229E, -NL63, -OC43, -HKU1), по сравнению с участками из N-конца белка. К сожалению, рецептор-связывающий домен S-белка (RBD), который особенно перспективен как мишень нейтрализующего вирус антитела, находится ближе к N-концу.
•  
• Из 18 пациентов с COVID-19 у 12 обнаружились Т-клетки, реагирующие на пептиды из N-конца S-белка, у 15 (83%) — на пептиды из С-конца. У пациентов, в крови которых такие Т-клетки отсутствовали, болезнь, как правило, протекала тяжелее.
•  
• Интересно, что S-реактивные CD4+ T-клетки обнаружились у 24 из 68 здоровых доноров; это 34%. К пептидам из N-конца белка — всего у 6 человек (8,8%). При этом, однако, у 10 здоровых серонегативных людей с Т-клетками, реагирующими на S-белок коронавируса, ПЦР-тест выявил РНК коронавируса в мазках из носоглотки — очевидно, они находились на ранней стадии инфекции.
•  
• Таким образом, Т-клетки здоровых людей, реагирующие на белок нового коронавируса, явно «предпочитают» его С-конец, более сходный с белками сезонных коронавирусов. Восемнадцать из 68 здоровых участников исследования протестировали  на антитела к простудным коронавирусам и нашли антитела у всех, независимо от наличия S-реактивных T-клеток. Такая ситуация описана и для других вирусных заболеваний, например для желтой лихорадки.
•  
• S-реактивные CD4+ T-клетки от пациентов с COVID-19 отличались от клеток здоровых доноров еще и тем, что коэкспрессировали более высокие уровни белков CD38 и HLA-DR, что указывает на их недавнюю активацию in vivo.

Мембрана CD4+ Т-клетки

Клинические проявления COVID-19 варьируют в широких пределах, от бессимптомной инфекции до острой дыхательной недостаточности и смерти. Очевидно, в значительной мере это связано с особенностями иммунного ответа у пациента. Сейчас много внимания уделяют гуморальному иммунитету — появлению в крови антител (иммуноглобулинов IgG и IgM) к вирусным белкам; антитела вырабатывают B-лимфоциты. Однако существует также клеточный иммунитет, за который отвечают Т-лимфоциты. Суть его в следующем: патоген поедают клетки-макрофаги, фрагменты белков патогена экспонируют на своей мембране в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости (MHC). Фрагменты-антигены распознают Т-клетки с помощью Т-клеточных рецепторов (TCR) — эти рецепторы, как и антитела, относятся к иммуноглобулинам и специфично связываются с антигенами. У Т-хелперов в этом взаимодействии участвует также корецептор CD4, у Т-киллеров CD8. Основная задача Т-хелперов — усиление адаптивного иммунного ответа. Соответственно, присутствие в крови Т-лимфоцитов с рецептором CD4 (CD4+ клеток) и TCR, подходящим к антигену SARS-CoV-2, может способствовать развитию иммунного ответа при COVID-19. Для SARS-CoV 2002/03 (атипичной пневмонии) ответы CD4+ T-клеток на белок S коронавируса, как правило, связаны с положительными исходами.

Шейн Кротти из Отдела по открытию вакцин в Институте иммунологии Ла-Хойя, один из ведущих авторов работы, опубликованной в Cell, отмечает, что противовирусная вакцина, чтобы вызывать продукцию антител, должна стимулировать Т-хелперы. «Это воодушевляет, что мы наблюдаем эти результаты важны для разработчиков вакцин еще в одном отношении, говорит молекулярный вирусолог Рэйчел Грэм из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. Большинство вакцин вызывают иммунный ответ против S-белка, но группа из Ла-Хойя показала, что Т-клетки реагируют на несколько вирусных белков. Возможно, вакцины, которые воздействуют на иммунную систему с помощью этих белков, окажутся более эффективными. «Важно не концентрироваться на единственном белке»,-пишит Грэм.

В начале августа в Росси вышел первый в мире паталогоанатомический атлас COVID-19. На основании данных аутопсии 2000 умерших сделаны следующие выводы:

Персистирующий воспалительный статус у пациентов с тяжелой и критической степенью тяжести COVID-19 действует как важный триггер для каскада коагуляции, в частности IL-6, может активировать систему свертывания и подавлять фибринолитическую систему. Нельзя исключить, что вследствие прямого воздействия вируса происходит повреждение эндотелия сосудов легких и периферических сосудов, что также является важным индуктором гиперкоагуляции, как и агрессивный иммунный ответ. Появление антифосфолипидных антител может усиливать коагулопатию.

Такое явление у пациентов с тяжелыми и критическими состояниями редко встречалось при других коронавирусных инфекциях или гриппе типа А. Клиническое течение COVID-19 характеризуется гиперкоагуляцией с удлинением протромбинового времени, повышением уровня D-димера и фибриногена в сыворотке крови, при почти нормальном активированном частичном тромбоплатиновом времени, что приводит к тромбозам разной локализации, тромбоэмболиям и развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома).

Прогрессирование COVID-19 также связывают с постоянным снижением доли лимфоцитов и значительным повышением числа нейтрофилов в крови. Помимо этого в сыворотке крови повышаются уровни маркеров воспаления: С-реактивного белка, ферритина, интерлейкина (IL-6, IP-10, MCP1, MIP1A и TNFα). Было показано, что снижение числа лимфоцитов, повышение уровня ферритина, IL-6 и D-димера являются неблагоприятными прогностическими факторами COVID-19. Обсуждается роль нетоза нейтрофилов (одного из недавно открытых видов их генетически запрограммированной гибели) в патогенезе ДВС-синдрома. Механизмы, лежащие в основе прогрессирующей лимфопении у тяжелых и критических пациентов с COVID-19, остаются неясными. Очевидно, что это может быть связано не только с функциональным истощением лимфоцитов и/или гибелью части лимфоцитов посредством апоптоза или пироптоза, а также патологического фагоцитоза собственными макрофагами. Несомненна роль гиперэргической иммунной реакции на SARS-CoV-2 у части больных, что обусловливает бурное развитие иммунной воспалительной реакции, выраженного синдрома системной воспалительной реакции, с тяжелой альтерацией ткани легких в виде диффузного альвеолярного повреждения, а также сосудистого русла, других органов, с развитием картины септического шока. Полагают, что ведущую роль в этом играют CD4+ Т-лимфоциты и различные провоспалительные цитокины («цитокиновый шторм»). Не исключается также роль вирус-индуцированных аутоиммунных реакций.

Обсуждается возможность развития генерализованных форм течения SARS-CoV-2, вирусного сепсиса и поражения различных органов, включая ЦНС.

Частота смертельных осложнений (непосредственных причин смерти, в %) у умерших от COVID-19 в г. Москве с 20 марта по 22 мая 2020 г. (n = 2000).

Исследование показало, что основным морфологическим проявлением в легких является диффузное альвеолярное повреждение (ДАП) в сочетании с вовлечением в патологический процесс сосудистого русла легких и альвеолярно-геморрагическим синдромом. Термин вирусной (интерстициальной) пневмонии, широко используемый в клинике, по сути своей отражает именно развитие ДАП, а при COVID-19 должен подразумевать еще и патологию сосудов легких, прежде всего микроциркуляторного русла, – микроангиопатию с тромбозом (редко – деструктивно-продуктивный тромбоваскулит). В свою очередь тяжелое диффузное альвеолярное повреждение является синонимом клинического понятия «острый респираторный дистресс-синдром» (ОРДС). На аутопсии легкие увеличены в объеме и массе, причем у части больных поражены преимущественно задне-базальные отделы (встречается примерно в трети летальных исходов), а на вскрытии в их передних отделах наблюдается острое вздутие (ткань легких повышенной воздушности, розового цвета, режется с хрустом). Изменения легких макроскопически соответствовали понятию «шоковое легкое». Ткань легких диффузно уплотнена и практически безвоздушна, с поверхности характерного «лакового» вида, на разрезе темно-вишневого или красно-бурого цвета, с участками ателектазов (дистелектазов), часто обширными сливными кровоизлияниями и нередко – различной величины геморрагическими инфарктами. Также характерны множественные пристеночные и обтурирующие тромбы ветвей легочных артерий и вен разного калибра, причем в отдельных случаях тромбоз легочных артерий распространялся на правые отделы сердца – желудочек и даже предсердие.

Тромбы ветвей легочной артерии следует дифференцировать с тромбоэмболами, которые также были выявлены в части наблюдений, а их источником явились глубокие вены нижних конечностей, вены малого таза, реже – правые отделы сердца. На плевре у части умерших были обнаружены характерные наложения фибрина (очаговый и распространенный фибринозный плеврит обычно без значительного выпота в плевральных полостях), причем не только при геморрагических инфарктах. При присоединении бактериальной суперинфекции развивается фибринозно-гнойный плеврит.

Гистологически изменения легких соответствуют  двум фазам ДАП.

Для экссудативной (первой, ранней) фазы ДАП (первые 7–8 суток, реже – до 14-х суток от начала заболевания) характерны следующие изменения:

Рис. Диффузное альвеолярное повреждение, экссудативная фаза. Десквамированный альвеолярный эпителий в виде пластов, лимфоциты и макрофаги в просветах альвеол. Острое полнокровие сосудов микроциркуляторного русла. Окраска гематоксилином и эозином, х 120.

• интраальвеолярный отек с примесью в отечной жидкости эритроцитов, моноци-тов и макрофагов, десквамированных альвеолоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и плазмоцитов;
• гиалиновые мембраны (разной толщины и распространенности, продолжающиеся вплоть до внутренней поверхности респираторных бронхиол);
• десквамация альвеолярного (в виде отдельных клеток и их пластов) и бронхиоляр-ного эпителия; появление крупных, неправильной формы альвеолоцитов II типа, с увеличенными ядрами с грубозернистым хроматином и отчетливыми ядрышками (в некоторых из них вокруг ядра видно гало, а в цитоплазме – округлые базофильные или эозинофильные включения, характерные для вирусного повреждения клеток); пролиферация альвеолоцитов II типа, образование симпластов;
• периваскулярная и перибронхиальная лимфо-плазмоклеточная и макрофагальная инфильтрация, а также инфильтрация межальвеолярных перегородок; выраженное полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, ветвей легочных артерий и вен, со сладжами эритроцитов, свежими фибриновыми и организующимися тромбами; деструктивно-продуктивный тромбоваскулит (редко);
• периваскулярные, внутрибронхиальные, внутрибронхиолярные и интраальвеоляр-ные кровоизлияния (являющиеся субстратом для кровохарканья); выраженный альвеолярно-геморрагический синдром характерен для большинства наблюдений, вплоть до формирования фактически геморрагических инфарктов (хотя и истинные геморрагические инфаркты нередки); вторичный интраальвеолярный и периваскулярный гемосидероз выражен минимально;
• мегакариоциты типичного строения в капиллярах межальвеолярных перегоро-док – так называемая «мегакариоцитарная эмболия», что характерно для «шоковых легких» любой этиологии, в том числе и для септического шока.

В экссудативную и пролиферативную фазы ДАП обнаружен ранее не описанный при поражении другими коронавирусами феномен аутоцитофагии: в просветах альвеол в части наблюдений выявлялись макрофаги, содержащие в своей цитоплазме фрагменты различных клеток, более вероятно – лимфоцитов (апоптотические тельца), а также эритроцитов. Этот феномен имеет сходство с изменениями при вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, обусловленном вирусной инфекцией. Аналогичные изменения обнаруживаются в лимфоидной ткани.

Рис. Тромбоэмбол смешанного строения в легочной артерии. Окраска гематоксилином и эозином, х 60.

Пролиферативная (вторая, поздняя) фаза ДАП (после 7–8 суток и более от начала болезни) характеризовалась следующими изменениями:

Рис.Диффузное альвеолярное повреждение, пролиферативная фаза. Миксоидный отек периваскулярной стромы и межальвеолярных перегородок. Окраска гематоксилином и эозином, х 60.

• в просветах альвеол накапливался фибрин разной степени зрелости; в части альве-ол определялись полиповидные разрастания фибробластической (грануляционной) ткани;
• сливные поля облитерирующего бронхиолита и организующейся пневмонии или участки рыхлого фиброза с щелевидными структурами, выстланными метаплазированным плоским эпителием;
• в части наблюдений обнаружено выраженное интерстициальное воспаление с утол-щением и отеком межальвеолярных перегородок, отеком и миксоматозом периваскулярной стромы;
• нередко имело место прогрессирование микроангиопатии и тромбоза микроцирку-ляторного русла, ветвей легочных артерий и вен разного калибра.

В 37 % наблюдений выявлена, наряду с признаками вирусной пневмонии (причем как в экссудативную, так и пролиферативную фазы ДАП), бактериальная очаговая, сливная или долевая пневмония.

Помимо изменений легких, разной степени выраженности, на аутопсиях были выявлены разнообразные поражения других органов и систем, патогенез которых пока не ясен, но, вероятно, носит сложный многофакторный характер. Среди таких основных факторов – специфическое вирусное повреждение, гипоксия, микроангиопатия, гиперкоагуляция и гиперэргическая иммунная реакция (возможно, и аутоиммунная), а также ятрогенное лекарственное повреждение. Кроме того, различные морфологические изменения связаны с коморбидными заболеваниями и их осложнениями, что характерно для COVID-19, летальные исходы от которого в подавляющем большинстве наблюдаются у больных старших возрастных групп.

Современная пандемия COVID-19 привела к массовому появлению пациентов с дыхательной недостаточностью и потребностью в искусственной вентиляции легких (ИВЛ). В механической вентиляции легких нуждаются до 31% госпитализированных пациентов с диагнозом COVID-19, а среди тех, кто поступил в отделения интенсивной терапии – от 47 до 71% .

Согласно всем существующим мировым рекомендациям  при лечении больных с дыхательной недостаточностью  при COVID-19 может использоваться:

1.Высокопоточная оксигенотерапия (HFNC);

2.Неинвазивная вентиляция лёгких (НВЛ) , когда в дыхательном контуре удерживается baseline pressure (или СРАР, или ПДКВ), необходимое между дыхательными циклами для предотвращения спадения альвеол). СРАР может обеспечить более высокое среднее давление в дыхательных путях и, таким образом, наилучшее раскрытие спавшихся альвеол (рекрутмент).

НВЛ показана при:

- тахипноэ (более 25 движений в минуту для взрослых),если  не исчезает после снижения температуры тела;

- PaO2 < 60 мм.рт.ст. либо PaO2/FiO2 < 300;PaCO2 > 45 мм.рт.ст.; pH < 7,35;

- Vt < 4-6 мл/кг (дыхательный объем (мл) / масса тела (кг) пациента); - SpO2 < 90%.

Это те пациенты, у которых коронавирусная инфекция поражает более 50% легких, частота дыхания выше 30 за 1 минуту с признаками тяжелого течения, Клинически это проявляется частым и поверхностным дыханием, нарастанием одышки, посинением носогубного треугольника.

Патофизиологическое отличие в поражении лёгких от наблюдаемых ранее, состоит в нарушении эластичности легочной ткани, или комплаенсе, при ковиде она особенно не нарушается. Основное нарушение с точки зрения патофизиологии — это гипоксемия и вентиляционно-перфузионный дисбаланс (нарушение газообмена в легких). Главные характеристики механики дыхания — это податливость и сопротивление. Если эластичность легких не нарушена, то у пациента нет трудностей при дыхании, нет одышки, но говоря сегодня о кардинальных отличиях других вирусов от вируса SARS-CoV-2, прежде всего отмечают огромное количество пневмоний. Почти у всех пациентов, попавших в стационар с COVID-19, поражены легкие.

Рекомендуемые параметры НВЛ- дыхательный объём от 4 до 8 мл/кг (прогнозируемая масса тела) и давление вдоха менее 30 см H₂O.

У детей дыхательный объём от 5 до 8 мл/кг (прогнозируемая масса тела) при сохранной растяжимости легочной ткани и от 3 до 6 мл/кг при плохой растяжимости; давление вдоха должно быть менее 28 см H₂O.

Применение положительного давления в конце выдоха может быть необходимым у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом. Оптимальный режим четко не определен, хотя в рекомендациях  предлагаются более высокие значения давления (например, более 10 см H₂O). Протокол доступен на ARDSnet ⁵⁰.

Для пациентов с умеренным и тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом рекомендуется положение лежа на животе в течение 12-16 часов в день.

Положение лёжа на боку рекомендуется для беременных женщин.

Согласно методическим рекомендациям Минздрава РФ 7 версии-

Рекомендован пошаговый подход в респираторной терапии:

• при SpO2 < 92% начать обычную О2-терапию (через лицевую маску или назальные
  канюли, лучше маска с расходным мешком) потоком до 15 л/мин до SpO2 96-98%; у пациентов с сопутствующими заболеваниями – ХОБЛ, хронической сердечной недостаточностью – вместо шага 1 следует сразу переходить к шагу 2.
• при неэффективности шага 1 – прон-позиция (положение лежа на животе –пронация) не менее 12-16 ч в сутки с высоко‑ поточной оксигенацией (ВПО), рекомендуется надеть на пациента защитную маску!) потоком 30-60 л/мин или неинвазивной ИВЛ (НИВЛ: Pressure Support, S, S/T, BIPAP) в режиме СРАР 7-10 см вод.ст.

У детей терапия острой дыхательной недостаточности (ОДН)

 включает следующие виды респираторной поддержки:

• оксигенотерапия через маску, носовые канюли;
• высокопоточная оксигенация;
• неинвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ);

Алгоритм при ОДН 

Пациентам с острой дыхательной недостаточностью вследствие COVID-19 рекомендовано использовать пошаговый подход в выборе методов респираторной терапии для улучшения результатов лечения:

• при ОРДСОстрый респираторный дистресс-синдром легкой степени (PaO2/FiO2 200–300 мм рт. ст. или SpO2 80–90% при дыхании воздухом) рекомендовано использование стандартной оксигенотерапии (через лицевую маску или назальные канюли), высокопоточной оксигенации  или неинвазивной ИВЛ в сочетании с прон-позицией;
• при ОРДСОстрый респираторный дистресс-синдром средней и тяжелой степени (PaO2/FiO2 обычно менее 150 мм рт. ст. или SpO2 менее 75% при дыхании воздухом) показана интубация трахеи и инвазивная ИВЛИскусственная вентиляция легких в сочетании с прон-позицией .

Оксигенотерапия и НВЛ при COVID-19.

Пациентам с COVID-19 при насыщении гемоглобина кислородом менее 92 процентов рекомендовано проведение оксигенотерапии до достижения 96–98 процентов.

Пациентам с гипоксемической ОДН вследствие COVID-19 на первом этапе рекомендовано использовать высокопоточную оксигенацию с потоком 30–60 л/мин вместо стандартной оксигенотерапии или НВЛ, так как она имеет преимущества в обеспечении адекватной оксигенации и не увеличивает риск передачи инфекции.

При использовании высокопоточной оксигенотерапии рекомендовано надеть на пациента защитную маску. Пациентам с COVID-19 рекомендовано сочетание оксигенотерапии (стандартной или высокопоточной) с положением пациента лежа на животе не менее 12–16 часов сутки(пронпозиция), что приводит к улучшению оксигенации и возможному снижению летальности.

Пациентам с гипоксемической (паренхиматозной) ОДН при COVID-19 НВЛ и высокопоточная оксигенация рекомендована при сочетании низкой рекрутабельности альвеол (собственно вирусная (поли)очаговая пневмония) с незначительно сниженной или нормальной податливостью легких и грудной стенки.

Продемонстрировано преимущество высокопоточной оксигенации перед НВЛ у этих пациентов.

При отсутствии технической возможности проведения высокопоточной оксигенотерапии или ее неэффективности рекомендовано использование неинвазивной вентиляции аппаратами . НВЛ для стационарного или домашнего использования в режиме СРАР до 15–18 см вод. ст.

В исследовании из Китая HFNC был самой распространенной вентиляционной поддержкой. Из пациентов, испытывающих тяжелую острую дыхательную недостаточность из-за COVID-19, 63% получали HFNC в качестве терапии первой линии и 33% — НВЛ. Согласно «Руководство по COVID-19 (Китай 2020)» NIV не рекомендуется пациентам с COVID-19, которым не подошло лечение HFNC. Некоторые тяжелые пациенты быстро прогрессируют к ОРДС. Чрезмерное давление воздуха может вызвать растяжение желудка и непереносимость терапити, которые способствуют аспирации и ухудшают поражение легких. Возможно краткосрочное (менее 2 часов) использование NIV под тщательным контролем, если у пациента острая левожелудочковая сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких или иммунодефицит.

 В случаях, когда улучшение симптомов респираторного дистресса или индекса PaO2/FiO2 не наблюдается, интубацию следует проводить как можно раньше. Целесообразно проводить NIV с двойным контуром. При применении NIV с одной трубкой между маской и клапаном выдоха должен быть установлен вирусный фильтр. Маску следует подбирать по размеру, чтобы уменьшить риск распространения вируса при утечке воздуха.

В некоторых местах, особенно в Италии, используются шлемные устройства, которые полностью закрывают голову пациента и могут помочь ограничить распространение аэрозоли вируса — в отличие от лицевых масок и носовых масок, обычно используемых при НВЛ. Детализируя итальянский опыт работы при пандемии COVID-19, эксперты отмечают, что CPAP может быть полезным не только для уменьшения количества случаев с необходимостью перевода пациента в отделение интенсивной терапии(ОИТ) и количества пациентов, нуждающихся в интубации, но также и потому, что медсестры могут хорошо управлять такими CPAP-аппаратами.

 Шлем для НВЛ может обладать несколькими преимуществами:

 Снижает вероятность контаминации окружения (Cabrini 2020; Hui 2015).

 При возникновении рвоты уменьшается риск аспирации. 

Итальянская версия шлема более удобна, чем доступные в других странах —так как  разработана с антивирусным фильтром для предотвращения аэрозолизации и дополнительными портами для медицинского персонала.

Однако итальянский шлем не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), хотя устройство шлема было опробовано Национальным институтом здравоохранения США (NIH) в качестве лечения острого респираторного дистресс-синдрома.

Соблюдение требований безопасности при использовании СРАР и BiPAP

Для создания замкнутой системы и ограничения передачи необходимы вирусные фильтры.

Если используется двухтрубочный контур, то достаточно разместить фильтры только на линии выдоха.

Если аппарат BiPAP оснащен однотрубным контуром, то вирусный фильтр может быть прикреплен непосредственно к маске. Улучшение плотности прилегания маски может повысить безопасность.

Шлем для неинвазивной вентиляции, теоретически, обладает наибольшими преимуществами.

Реабилитация после   СОVId 19.

1. Первый этап — длится от 3 до 14 суток, при условии соблюдения режима и положительной динамики на фоне проведения медикаментозной терапии. На этой стадии пациент находится в специализированном лечебном учреждении.
2. Второй этап — ориентировочно занимает 1-3 месяца, в зависимости от тяжести заболевания. Включает вспомогательные методы лечения и альтернативные варианты, которые помогают устранить последствия воспаления
3. Для проведения 3 этапа медицинской реабилитации используются возможности климатолечебных курортов Р.Ф.

На всех этапах реабилитации должны соблюдаться следующие правила:

Соблюдать прон-позицию в период сна и отдыха.

Питание только натуральными продуктами, как в детстве.

Рацион питания должен быть разнообразным за счет молочных, мясных блюд, свежих овощей и фруктов. При этом следует ограничить экзотические продукты, алкогольные напитки, острые, жареные и жирные блюда. Пищу лучше готовить на пару или запекать. Так она лучше усваивается организмом и сохраняет полезные питательные вещества. Суточный объем питания нужно разделить на 5-6 приемов, чтобы не отягощать желудочно-кишечный тракт. Пить чай чай «Улун Жень-Шень» КНР, детям корень солодки как эффектифное фитосредство.

 ЛФК Физические упражнения в виде лечебной гимнастики и дыхательной гимнастики Александры Стрельниковой:

1.  В различных позициях — сидя, стоя, при ходьбе — выполнять дыхательные упражнения, которые заключаются в чередовании поверхностной и глубокой техники дыхания.
2. Исходная позиция — стоя с расслабленными плечами. Делать шаги на месте в медленном темпе с произвольными вдохами и выдохами. Затем поднять руки вверх и повернуться в сторону, при этом выполнив глубокий вдох.
3. Подниматься на носках. Дыхание в свободном режиме.
4. Из положения стоя наклониться вниз, поочередно касаться одной, а затем другой рукой противоположной стопы.
5. Сидя на стуле, поднимать руки в стороны и опускать, расслабляясь. Сочетать технику с произвольным дыханием.
6. Скандинавская ходьба 4-5 км в день. На 2 и 3 этапах.

В процессе анализа массива данных  рандомизированных клинических исследований(РКИ) выявлены основные направления реабилитации больных с вирусными пневмониями. Для улучшения бронхиальной проходимости используют методы кинезотерапии (физические упражнения и дыхательные упражнения). Физические упражнения являются ядром программ реабилитации пульмонологических больных и дыхательной реабилитации, их влияние зависит от способа, интенсивности, времени и места проведения, оказывают положительное влияние на физическое и психическое здоровье и качество жизни пациентов с COVID-19 [28].

Для купирования остаточных проявлений легочной недостаточности – методы неивазивной вентиляции легких (СРАР-терапия), а для восстановления баланса тормозных и активирующих процессов в коре головного мозга и стимуляции иммунитета – методы курортной терапии и гидротерапии.

Обращают внимание оригинальные публикации в научной литературе по доказательству лечебных эффектов физических и дыхательных упражнений у больных с пневмониями, ассоциированными с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. [28,29,30,31]

В ходе науко-метрического исследования была сформирована таблица доказательств, что составляет необходимый этап дальнейшего формирования рекомендаций по медицинской реабилитации пациентов с пневмониями, ассоциированными с COVID-19. На основе анализа СО и РКИ был определен рекомендованный профиль применения физических методов лечения у больных с пневмониями (таблица ), который будет способствовать использованию наиболее современных технологий с доказанной эффективностью

Таблица . – Реабилитационные технологии у больных пневмонией

Примечание: цифра в скобках – уровень убедительности доказательств; буква – уровень убедительности рекомендаций.

Эти данные являются основой для разработки клинических рекомендаций по медицинской реабилитации пациентов с пневмониями, ассоциированными с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (код по МКБ-10 U 07.1; J12-J18), которая может быть эффективно реализована на II–III этапах медицинской реабилитации в реабилитационных стационарах и санаторно-курортных организациях в соответствии с Приказами Минздрава России от 27.12.2012 №1705 и от 05.05.2016 № 279н.

Методы, обеспечивающие облегченную доставку кислорода в альвеолы, восстанавливающие сурфактантный слой и препятствующие спадению альвеол- оксигеногелиотерапия и терапия оксидом азота [33, 34].

Оксигеногелиотерапия – лечебное применение газовых смесей с повышенным содержанием кислорода и гелия. Повышение содержания гелия в кислородной среде до 80% снижает плотность вдыхаемой газовой смеси с 1,29 до 0,43 г^.л^-1. Вследствие квадратической зависимости неэластического (динамического) сопротивления дыханию от скорости турбулентного потока (закон Рорера) такое снижение приводит к значительному уменьшению аэродинамического сопротивления дыханию, увеличению конвективного переноса газов в бронхах и бронхиолах, коллатеральной вентиляции альвеол и снижению градиента давлений атмосферного и альвеолярного воздуха. Таким образом, гелий снижает сопротивление не ламинарного, а турбулентного потока газов преимущественно в дыхательных путях. В результате необходимое усилие дыхательных мышц уменьшается втрое, дыхание становится редким и глубоким, увеличивается объем формированного выдоха и жизненная емкость легких.

Нарастание рО₂ усиливает альвеолокапиллярную диффузию О₂ и СО₂. Повышенное выведение эндогенного диоксида углерода из альвеол приводит к рефлекторному угнетению инспираторной зоны дыхательного центра и каротидных хеморецепторов. В силу более высокой диффузионной способности гелия он быстрее проникает по альвеолярным коллатералям в плохо вентилируемые пространства легких и из-за малой растворимости в крови остается в них, препятствуя развитию ателектазов. Кроме того, отмечено улучшение транспорта кислорода к альвеоло-капиллярной мембране.

В результате возникающей гипероксии происходит перераспределение крови – спазм периферических сосудов и увеличение кровенаполнения внутренних органов. Нарастание альвеолярной вентиляции (до 7 л^.мин^-1) и содержания кислорода, наряду с увеличением альвеолярного кровотока, сопровождается усилением метаболизма легочной ткани, активирует клеточный иммуногенез и микросомальные детоксикационные системы. Развивающийся гипокапнический газовый ацидоз тормозит выделение гормонов в кровь, что позволяет купировать спазм бронхиол, препятствует спаданию альвеол, обладает бронхолитическим, антигипоксическим, метаболическим и вазоактивным лечебными эффектами. [35]

Терапия экзогенным оксидом азота (NO-терапия) – метод лечебного применения экзогенного газообразного оксида азота [33,34]. Молекула оксида азота, является короткоживущим соединением, (срок жизни молекулы составляет примерно 10 сек). В организме человека оксид азота синтезируется в результате расщепления L-аргинина ферментом NO-синтазой (NOS) в эндотелиальных и нервных клетках, в макрофагах.

Газообразный оксид азота, воздействуя на патологически измененные участки кожных покровов пациента, вызывает гибель микроорганизмов, активацию протеолитических ферментов макрофагов, усиливает синтез в макрофагах и моноцитах эндогенного NO, тем самым повышает их микробную биоцидность. В результате воздействия экзогенного газообразного оксида азота происходит стимуляция микроциркуляторного кровообращения и системы капиллярного кровотока в области трофических нарушений.

Под воздействием экзогенного газообразного оксида азота увеличивается количество синтезируемого в эндотелиальных клетках NО, являющегося вазодилятатором и антиагрегантом тромбоцитов и эритроцитов и ингибитором тромбообразования. Усиливающийся синтез NO в клетках нервной системы выступает в качестве медиатора межнейронных коммуникаций, синаптической пластичности и памяти, а также медиатора, обуславливающего релаксацию гладкомышечных клеток.

Вдыхание оксида азота приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры бронхов, активации клеточного фагоцитоза и иммунитета, вызывает активацию апоптоза аномальных и стареющих клеток мерцательного эпителия и торможение активности ферментов антиоксидантной системы, что приводит к активации системы перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Таким образом, метод обладает иммуностимулирующим, репаративно-регенеративным и противовоспалительным лечебными эффектами [34].

Критерием эффективности медицинской реабилитации таких пациентов является восстановление функции внешнего дыхания, психо-эмоционального и иммунного статуса пациентов.

Список литературы

1. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Минздрав России. Временные методические рекомендации: Версия 24.04.2020. М.; 2020; 143. [Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Ministry of Health of Russia. Temporary guidelines: Version 6. 24.04.2020. М.; 2020; 143. (In Russ.)]
2. Wu YC, Chen CS, Chan YJ. The outbreak of COVID-19: an overview. J. Chin. Med. Assoc. 2020 Mar;83 (3):217-220. https://doi.org/10.1097/JCMA.0000000000000270
3. Чучалин А.Г., Пульмонология [Электронный ресурс]: Национальное руководство. Краткое издание / под ред. А. Г. Чучалина — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 800 с. — ISBN 978-5-9704—3787-2
4. РЕСПИРАТОРНАЯ МЕДИЦИНА
   Авдеев С.Н., Анаев Э.Х., Ананьева Л.П., Астафьева Н.Г., Алдашев А.А., Бабаджанова Г.Ю., Баймаканова Г.Е., Белов А.М., Васильева О.С., Визель Б.А., Волель Б.А., Волчков В.А., Гусаков А.А., Жестков А.В., Зайцев А.А., Илькович М.М., Казанцев В.А., Карчевская Н.А., Крюков Е.В., Лебедева Е.Р. и др.
   Руководство / Москва, 2017. Том 3 (2-е переработанное и дополненное)
5. Force ADT, Ranieri VM, Rubenfeld GD [et al.] Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition. JAMA. 2012;30:2526–2533. https://doi.org/10.1001/jama.2012.5669
6. Johansson MA, Saderi D. Open peer-review platform for COVID-19 preprints. Nature 579. 2020;29. https://doi.org/10.1038/d41586-020-00613-4
7. Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E. [et al.] Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar 13:101623. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623
8. УЧЕБНИК ПО ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЕ
   Разумов А.Н., Бобровницкий И.П., Пономоренко В.А., Василенко А.М., Матюхин В.А., Оранский И.Е., Соколов А.В., Зайцев В.П., Усупбекова Б.Ш., Черныш И.М., Адилов И.Б., Львова Н.В., Тупицина Ю.Ю., Требухов Я.А., Крикорова С.А., Уянаева А.И., Барашков Г.Н., Айрапетова Н.С., Стрелков Р.Б., Сеергеев В.Н. и др.
   Москва, 2009.
9. ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ
   Разумов А.Н., Турова Е.А., Корышев В.И., Зайцев В.П., Кукшина А.А., Котельникова А.В., Голубев М.В., Харитонов С.В., Верещагина Д.А., Костенко Е.В., Мельникова Е.А., Юрова О.В., Арьков В.В., Миронов С.П., Бадтиева В.А., Князева Т.А., Мухарлямов Ф.Ю., Рассулова М.А., Сычева М.Г., Грушина Т.И. и др.
   Тамбов, 2016.
10. Carda S, Invernizzi M, Bavikatte G. [et al.] The role of physical and rehabilitation medicine in the COVID-19 pandemic. The clinician’s view, Annals of Physical and Rehabilitation Medicine. 2020. https://doi.org/10.1016/j.rehab.2020.04.001
11. Larsen T, Lee A, Brooks D, Michieli S, Robson M, Veens J, Vokes O, Lucy SD. Effect of early mobility as a physiotherapy treatment for pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Physiotherapy Canada. Physiother Can. 2019;71 (1):82-89 https://doi.org/10.3138/ptc.2017-51.ep
12. Jose A, dal Corso S. Inpatient rehabilitation improves functional capacity, peripheral muscle strength and quality of life in patients with community-acquired pneumonia: a randomised trial. Journal Physiother. 2016 Apr;62 (2):96-102. https://doi.org/10.1016/j.jphys.2016.02.014
13. Ming Yang, Yuping Yan, Xiangli Yin, Bin Y Wang, Taixiang Wu, Guan J Liu, Bi Rong Dong. Chest physiotherapy for pneumonia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013 Feb;2. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006338.pub3
14. Hulzebos E, Smit Y, Helders P. [et al.] Preoperative physical therapy for elective cardiac surgery patients: a randomized controlled trial. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012;11. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010118.pub2
15. Thybo Karanfil EO, Møller AM. Preoperative inspiratory muscle training prevents pulmonary complications after cardiac surgery – a systematic review. Danish Med. J. 2018 Mar;65 (3). pii: A5450
16. Katsura M, Kuriyama A, Takeshima T, Fukuhara S, Furukawa TA. Preoperative inspiratory muscle training for postoperative pulmonary complications in adults undergoing cardiac and major abdominal surgery: a randomized controlled trial. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015 Oct 5;(10):CD010356. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010356.pub2
17. Zeng H, Zhang Z, Gong Y, Chen M. Effect of chest physiotherapy in patients undergoing mechanical ventilation: a prospective randomized controlled trial. Zhonghua wei Zhong Bing ji jiu yi xue. 01 May 2017, 29 (5):403-406. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.2095—4352.2017.05.004
18. Cosentini R, Brambilla A, Aliberti S. [et al.] Helmet continuous positive airway pressure versus oxygen therapy to improve oxygenation in community-acquired pneumonia: a randomized, controlled trial. Chest. 2010;138 (1):114-120. https://doi.org/10.1007/s00134-014-3325-5
19. Pozuelo-Carrascosa DP, Torres-Costoso A, Alvarez-Bueno C, Cavero-Redondo I, López Muñoz P, Martínez-Vizcaíno V. Multimodality respiratory physiotherapy reduces mortality but may not prevent ventilator-associated pneumonia or reduce length of stay in the intensive care unit: a systematic review. Journal Physiother. 2018 Oct;64 (4):222-228. https://doi.org/10.1016/j.jphys.2018.08.005
20. Larun L, Brurberg KG, Odgaard-Jensen J, Price JR. Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 10;(2):CD003200. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003200.pub3
21. Larun L, Odgaard-Jensen J, Price JR, Brurberg KG. An abridged version of the Cochrane review of exercise therapy for chronic fatigue syndrome. European Journal of Physical and Rehabilitation Medicine. 2016 Apr;52 (2):244-52
22. Meeus M, Nijs J, Vanderheiden T, Baert I, Descheemaeker F, Struyf F. The effect of relaxation therapy on autonomic functioning, symptoms and daily functioning, in patients with chronic fatigue syndrome or fibromyalgia: a systematic review [with consumer summary]. Clinical Rehabilitation. 2015 Mar;29 (3):221-33. https://doi.org/10.1177/0269215514542635
23. Vos-Vromans DC, Smeets RJ, Huijnen IP, Köke AJ, Hitters WM, Rijnders LJ, Pont M, Winkens B, Knottnerus JA. Multidisciplinary rehabilitation treatment versus cognitive behavioural therapy for patients with chronic fatigue syndrome: a randomized controlled trial. Journal of Internal Medicine. 2016 Mar;279 (3):268-82. https://doi.org/10.1111/joim.12402
24. Broadbent S, Coetzee S, Beavers R. Effects of a short-term aquatic exercise intervention on symptoms and exercise capacity in individuals with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A pilot study. European Journal of Applied Physiology. 2018;118 (9):1801—1810. https://doi.org/10.1007/s00421-018-3913-0
25. Liu Kai, Zhang Weitong, Yang Yadong, Zhang Jinpeng, Yunqian L, Ying Chend. Respiratory rehabilitation in elderly patients with COVID-19: a randomized controlled study. Complementary Therapies in Clinical Practice. 2020 May; 39: 101166. https://doi.org/10.1016/j.ctcp.2020.101166
26. Jakob L. Kjærgaard, Carsten B. Juhl, Peter Lange, Jon T. Wilcke. Early pulmonary rehabilitation after acute exacerbation of COPD: a randomised controlled trial. ERJ Open Res. 2020 Jan; 6 (1): 00173-2019. https://doi.org/10.1183/23120541.00173-2019
27. Ryrsø CK, Godtfredsen NS, Kofod LM, Lavesen M, Mogensen L, Tobberup R, Farver-Vestergaard I, Callesen HE, Tendal B, Lange P, Iepsen UW. Lower mortality after early supervised pulmonary rehabilitation following COPD-exacerbations: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med. 2018 Sep 15;18 (1):154. https://doi.org/10.1186/s12890-018-0718-1
28. Chinese Association of Rehabilitation Medicine; Respiratory rehabilitation committee of Chinese Association of Rehabilitation Medicine; Cardiopulmonary rehabilitation Group of Chinese Society of Physicai Medicine and Rehabilitation. Recommendations for respiratory rehabilitation of COVID-19 in adult. Article in Chinese; Abstract available in Chinese from the publisher. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. – 2020;27 (3). https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112147-20200228-00206
29. Wytrychowski K, Hans-Wytrychowska A, Piesiak P, Majewska-Pulsakowska M, Rożek-Piechura K. Pulmonary rehabilitation in interstitial lung diseases: A review of the literature // Adv. Clin. Exp. Med. 2020 Feb;29 (2):257-264. https://doi.org/10.17219/acem/115238
30. Xiaobo Yang, Yuan Yu, Jiqian Xu, Prof Huaqing Shu, Prof Jia'an Xia, Prof Hong Liu [et al.] Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. February 24, 2020. https://doi.org/10.1016/S2213—2600 (20) 30079-5
31. Chengrui Zhu, PhD, Yunhai Wu, Hongyan Liu [et al.] Early pulmonary rehabilitation for SARS-CoV-2 pneumonia: experience from an intensive care unit outside of the Hubei province in China. Heart & Lung. m5G;April 18, 2020;19:12. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.041
32. Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 (04.06.2020) //Министерство здравоохранения Российской Федерации
33. Чучалин А.Г. Роль оксида азота в современной клинической практике: научный доклад на V Всероссийском конгрессе «легочная гипертензия» (13 декабря 2017 г)
34. Пономаренко Г.Н Основы физиотерапии: Учебник для студентов медицинских ВУЗов. М: Медицина; 2007; 340. [Ponomarenko GY. The basics of physiotherapy: A textbook for students of medical universities. M: Medicine; 2007; 340. (In Russ.)]
35. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия: Учебник. СПб: Медицина; 1999; 380. [Bogomolov VM, Ponomarenko GY. General Physiotherapy: Textbook. SPb: Medicine. 1999; 380. (In Russ.)]
36. Мишланов В.Ю., Чучалин А.Г., Черешнев В.А., Шубин И.В., Никитин А.Э.
    Новые технологии в реабилитации больных респираторными заболеваниями. Телемониторинг и телереабилитация. Практическая пульмонология. 2019. № 3. С. 28-31.
37. Caroline R Richardson, Barry Franklin, Marilyn L Moy, Elizabeth A Jackson Advances in rehabilitation for chronic diseases: improving health outcomes and function. BMJ; 2019;365:l2191. https://doi.org/10.1136/bmj.l2191
38. ПУЛЬМОНОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРОГРАММЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
    Мухарлямов Ф.Ю., Сычева М.Г., Рассулова М.А., Разумов А.Н.
    Пульмонология. 2013. № 6. С. 99-105.
39. Alba Grifoni, et al. // Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. // Cell, 2020, DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.015
40. Mitch Leslie. // T cells found in COVID-19 patients ‘bode well’ for long-term immunity. // Science, 2020; DOI:  10.1126/science.abc8120
41. Julian Braun, et al. // Presence of SARS-CoV-2-reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors. // medRxiv, 2020; DOI:  10.1101/2020.04.17.20061440
42. Jose Mateus et al. // Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. // Science, 4 Aug 2020: eabd3871; DOI: 10.1126/science.abd3871
43. Clinical Immunology Клиническая иммунология сайт журнала: www.elsevier.com/locate/yclim Clinical Immunology, 215 (2020), 108448COVID-19: Иммунология и методы лечения. Susanna Felsensteina, Jenny A. Herbertb, Paul S. McNamarab, Christian M. Hedrich.
44. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ COVID-19: АТЛАС Под общей редакцией О. В. Зайратьянца. Москва 2020 УДК 616-091+371.64/.69 ББК 52.5 А924